从90%到92%再到94.5%新冠疫苗有效性越“飙”越高？让“子弹”再飞一会儿

2020年11月16日，美东时间上午，Moderna公司宣布其mRNA新冠候选疫苗在一项临床三期研究中的数据达到了预先指定的统计学功效标准，疫苗有效性为94.5%。

这也是继辉瑞和BioNTech SE宣布其候选疫苗BNT162b2的有效率达90%、俄罗斯宣布其新冠疫苗“卫星-V”有效率达92%后，又一款宣布竞速“达标”的疫苗。

这些疫苗宣称的有效性均远高于美国食品药品监督管理局规定的50%有效性门槛。作为对照，普通流感疫苗的有效性在70%左右。而据世卫组织官网介绍，目前没有任何一种疫苗是100%有效的。

这让人激动的同时不禁也带来些许疑虑：疫苗的有效性是如何确定的？真能达到这么高的有效性吗？安全性如何，会不会有副作用？疫苗真的能终结新冠疫情吗？

94.5%的有效性如何确定？

Moderna原设定的目标有效率为60%。根据美国国立卫生研究院指定的数据安全监视委员会对Moderna疫苗mRNA-1273 3期研究的数据分析，该研究称为COVE，招募了30000多名参与者，首次中期分析包括95例确诊COVID-19的参与者。

3期COVE研究的主要终点是基于对第二剂疫苗接种后两周确诊并判定的COVID-19病例分析。首次中期分析基于95例病例，其中安慰剂组观察到90例COVID-19病例，mRNA-1273组观察到5例病例，因此疫苗有效性的点估计数为94.5%。

图源：八点健闻

次要终点分析了COVID-19的重症病例，在首次中期分析中包括11例重症病例，均发生在安慰剂组，mRNA-1273疫苗组未有发生。

95例COVID-19病例包括15名老年人和20名来自不同社区的参与者，其中12名西班牙裔或拉丁裔，4名黑人或非洲裔美国人，3名亚裔美国人，1名多种族。

中期分析同时包括DSMB对现有3期COVE研究安全性数据的审查，没有报告任何重大安全问题。对所征集的不良事件回顾表明，疫苗的耐受性一般良好，不良事件的严重程度以轻中度为主。第一次注射后频率大于或等于2%的3级事件包括注射部位疼痛，第二次注射后包括疲劳、肌痛、关节痛、，疼痛和注射部位的红斑/发红。这些不良事件通常是短暂的，数据可能会随着对第三阶段研究数据的进一步分析和最终分析而变化。

初步分析表明，所有评估亚组的安全性和有效性大致一致。

随着越来越多病例增加到最终分析的结果，Moderna预计疫苗功效的重点估计值可能会发生变化，计划将整个三期研究的数据提交给同行评审的出版物。

“这是我们研制新冠肺炎候选疫苗的关键时刻。自1月初以来，我们一直在追踪这一病毒。”Moderna首席执行官Stephane Bancel表示，“来自三期研究的这一积极中期分析给了我们首次临床验证，证明我们的疫苗可以预防COVID-19疾病，包括严重疾病。”

Moderna称计划在未来几周内向美国FDA提交紧急使用授权申请，预计EUA将基于151例患者的最终分析，中位随访时间超过2个月。

该公司正与美国疾病控制和预防中心，Operation Warp Speed和McKesson COVID-19疫苗经销商合作。如果获得EUA或类似的全球授权，这些组织将为分发mRNA-1273做好准备。到2020年底，该公司预计将有大约2000万剂准备在市场上交付，有望在2021年全球生产5亿至10亿剂。

Moderna叫板辉瑞？

在发布三期临床中期分析报告的同时，Moderna还在官网上指出“冷藏温度下，可延长新冠疫苗的保质期”。这似乎是在叫板辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗。

早在今年7月，作为美国疫苗临床试验中进展最快的两个团队，辉瑞和Moderna就吸引了人们的大量关注。有媒体甚至将这场疫苗研发之争比作一头制药业跨国巨鳄与一只独角兽的前途未卜的赛跑，毕竟，Moderna是一家从未有过疫苗商业化案例的公司。

相比辉瑞的疫苗需零下70度储运，维持6个月稳定，2-8度的环境下只能稳定5天，Moderna疫苗的储运稳定性提高了不少：零下20度存储运输，可保证6个月稳定；解冻后在2-8度的标准家庭或医疗冰箱内，可保持30天稳定从冰箱取出用于给药时，室温条件下可保存12小时。

Moderna首席技术运营和质量官Juan Andres强调：“我们在mRNA递送技术和制造工艺开发方面的投资，将使我们能够在随处可见的药品冷藏箱和冰箱的常见温度下储存和运输我们的新冠疫苗。而这项技术的发展，能使疫苗配送更具灵活性，便于在美国和世界其他地区推广疫苗接种。”

Moderna是一家特色鲜明的生物医药，其技术创始人为MIT教授、美国最年轻的三院院士罗伯特・兰格。兰格被称为生物技术领域爱迪生般的发明家，其最为擅长的是药物输运系统，而mRNA疫苗，关键就是将设计好的RNA序列用输运系统导入靶点细胞，它们甚至不需要病毒样本，只要知道序列，就能开始造疫苗了。

将存储温度从零下70度提升到2-8度，这对于难以建立极低温冷链的不发达地区，显然友好多了。而能令mRNA疫苗打破极低温存储魔咒的原因，Moderna并未透露，有研究者猜测，这可能与药物输运系统有关。

如果推测成立，这种疫苗无疑将极大地缓解医疗系统压力。

对于本次公布的数据，最重要的一点是：95例covid感染中，11例重症，均发生在对照组，没有一例在疫苗组。这也许预示着，接种Moderna疫苗后，即使不慎感染，成为重症的机率也会降低。而在辉瑞的公开数据中，并没有具体指出入组者中重症的情况。

辉瑞疫苗数据存争议

11月9日，辉瑞宣布与BioNTech合作研发的一款新冠疫苗项目取得积极进展。研发人员强调，截至目前，这款疫苗在临床试验中没有出现过严重的安全问题。

但据央视新闻援引英媒报道，密苏里州一名45岁的试验参与者凯莉，在接种疫苗后出现头疼、发烧和全身酸痛的状况。来自得州的44岁的德席尔兹则形容，疫苗的副作用感觉像是严重的宿醉。

在周一发布的声明中，研发团队公布了部分试验细节。此次3期临床试验在六个国家同时开展，总共招募了43538名参与者，分别来自美国、德国、巴西、阿根廷、南非和土耳其。其中30%的美国参与者拥有不同的种族或民族背景，其他国家参与者中这一比例为42%。

试验参与者分为疫苗组和对照组，两组人数各一半。参与者先后接受两次针剂注射，两次时间间隔21天。按照最初设计，数据监测委员会会在几个既定时间节点对临床试验数据进行分析。

第一个时间节点：所有参与者中出现32名感染者；

第二个时间节点：出现62名感染者；

第三个时间节点：出现92名感染者；

第四个时间节点：出现120名感染者；

最终时间节点：出现164名感染者。

也就是说，直到所有参与者中出现164个确诊病例，3期临床试验才会结束。

10月，研发团队与FDA讨论后决定，将第一个分析时间节点从出现32名感染者推迟到出现62名感染者。不过随着全球疫情恶化，当数据监测委员会开始首次分析数据时，感染者人数已经上升到94人。

值得注意的是，研发团队并没有在声明中公布注射疫苗组与对照组中的具体感染人数。而据央视新闻援引外媒推测认为，根据“90%有效”反向计算，94名感染者中，很可能8人在疫苗组，86人在对照组。

帝国理工学院流行病学专家加尼表示，试验数据表明未接种疫苗的人群，在短时间内出现了更多病例。由此证明了疫苗在短时间内发挥了保护作用。

然而，另一些卫生专家则更为谨慎，他们认为研发团队公布的90%的有效性只是一次中期分析数据，并不能代表3期临床试验的最终分析结果。

美国西奈山伊坎医学院病毒学家克拉默尔指出，试验缺失的一个细节是未能反映疫苗对于特定人群的效果，比如难以确定疫苗在65岁以上人群或非洲裔人群中的有效性。

还有专家认为，这一非常高的百分比是在理想状况和特定的临床试验条件下获得的，而真实世界的复杂情况可能会使结果有所偏差。

匹兹堡大学疫苗研究中心主任杜普里克斯指出，有效性达到90%，是否意味着新冠肺炎已被治愈了？不是。是否意味着这是最好的疫苗？不是。是否意味着这款疫苗能像麻疹疫苗一样提供多年免疫，甚至终身免疫？不是。我们从这项有限的研究中得知的是，人类在通过候选疫苗减缓疫情方面，已经取得了进步，但仍然有很长的路要走。

mRNA将成为疫苗新方向？

值得注意的是，不管是辉瑞/BioNTech还是Moderna，两个极有希望的疫苗都出现在mRNA技术路线上。mRNA疫苗对于整个疫苗产业而言，不啻于一场革命，打一个不恰当的比方：就如同电子商务对传统商业的改造。

相比起传统疫苗，mRNA疫苗拥有较多优势，其可以通过无细胞体外转录过程生成，因此无需细胞培养或动物源基质，生产工艺简单。

斯克里普斯研究所丹尼斯・伯顿实验室的研究助理杨琳琳介绍，“特定序列的mRNA在实验室就能合成。”所以一般mRNA疫苗研发周期短，合成速度快――从疫苗设计到样品制备可在1-2个月内完成，而且研发成本低。

核酸疫苗的标准化生产且场地要求低，既不涉及病原体，也不涉及细胞培养或发酵体系，因此可以共线生产所有产品。据八点健闻，Moderna公司的一位科学家表示，“当有成熟的技术平台后，根据病毒序列从研发到生产的周期短、速度快、大规模生产成本低，跟传统灭活疫苗相比抗变异能力更强。特别适合快速应对抵御大规模流行性病毒。”

因此我们可以看到，目前跑得最快的两个mRNA疫苗不太受到产能的限制，辉瑞曾透露：到今年年底，可供应疫苗5000万剂，到明年4月可供应3亿剂，2021全年可生产13亿剂。Moderna的产能虽然略逊，也差不多在同一个量级：到2020年底，可生产2000万剂疫苗，2021年可供应疫苗5-10亿剂。

我们日常接种的流感疫苗，据已披露数据，有效率只有70%左右。而辉瑞和Moderna的三期临床数据的有效性都很高，分别是90%和94.5%。

为什么目前公布的保护效力能如此之高？

生物制药公司RNAimmune的CEO沈栋博士表示，mRNA新冠疫苗可以激活人体内两条免疫通道，激活两套获得性免疫――细胞免疫系统和体液免疫。“传统的流感疫苗，激活的只有体液免疫。而激活细胞免疫是一个大杀器。被激活的T细胞，可以直接去杀死病毒。举个例子，传统的体液免疫，就是病毒没有打开细胞的那把钥匙，进不去细胞。但细胞免疫直接可以杀敌。”

当然，迄今为止，还没有任何mRNA疫苗上市。据沈栋博士介绍，此前在MERS疫情期间，NIAID就和Moderna开始合作，但因为MERS全球感染人数不多，疫情没有大规模开始传播就结束了，所以疫苗并没有获批上市，也没有相关研究数据披露。

事实上，mRNA疫苗技术从0至今不过是十年的光景。作为曙光在前的第一款mRNA疫苗，其安全性、有效性仍需长期观测。

根据世卫组织数据，截至11月12日，全球共有48种候选疫苗进入临床试验阶段。

本周，世卫组织专家表示，疫苗的研发与普及可能从根本上改变新冠大流行的曲线，然而对于新冠疫苗，目前仍有很多疑问，比如疫苗对不同种族和年龄的人群效果如何？接种疫苗后究竟能维持多长时间的免疫力？路透社指出，各方加紧疫苗研发给疫情中的世界带来曙光，但在可预见的未来，保持社交距离和佩戴口罩的“新常态”也许仍将持续。

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